| title | authors | authorLinks | affiliations | date | dataset | abstract | language | translation | translationAffiliation | translationDate |
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Análisis genómico de la propagación del nCoV. Informe de la situación hasta 2020-01-25. |
Trevor Bedford, Richard Neher, James Hadfield, Emma Hodcroft, Misja Ilcisin, Nicola Müller, Julian Villabona-Arenas |
Fred Hutch, Seattle, USA; Biozentrum, Basel, Switzerland; and CMMID & LSHTM, London, UK |
2020 Jan 25 |
Este informe utiliza datos genómicos del nuevo coronavirus (nCoV) compartidos públicamente en GISAID y Genbank para estimar las tasas y los patrones de propagación de la epidemia viral. Planeamos emitir informes de la situación que se actualizaran en la medida que se produzcan y compartan nuevos datos. Este sitio web está optimizado para su visualización en navegadores web de escritorio. |
Español |
Julian Villabona-Arenas |
CMMID & LSHTM, London, UK |
2020 Jan 26 |
## Resumen Ejecutivo
Hemos examinados la diversidad genética de los 27 genomas públicos del nuevo coronavirus (nCoV) para inferir la fecha del ancestro común más reciente y la tasa de propagación del virus.
Principales hallazgos:
* Los 27 genomas muestreados son muy similares y solamente han acumulado entre 0 y 5 mutaciones.
* La explicación más parsimoniosa para el bajo grado de diversidad genética observado es que el brote proviene de una sola introducción en la población humana. También es posible que un pequeño número de transmisiones de virus muy similares hayan ocurrido desde animales a humanos (zoonosis).
* Este evento probablemente ocurrió entre noviembre y principios de diciembre de 2019.
* Ha habido una propagación continua de persona a persona desde su introducción, lo que resulta en los casos observados.
* Usando las estimaciones del número total de casos hechas por el Imperial College de Londres (del orden de varios miles de casos), hemos inferido un número reproductivo que oscila entre 1.5 y 3.5. Estas cifras indican un rápido crecimiento de la epidemia en el período comprendido entre noviembre y enero.
- Información general sobre los coronavirus en Wikipedia 2020-01-25
- Resumen del brote por nCov en Wikipedia 2020-01-25
- Material proporcionado por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos en US CDC 2020-01-23
- Características del genoma en ViralZone 2020-01-23
## Diferentes coronavirus humanos
Los coronavirus (CoV) agrupan diversas especies de virus de ARN de sentido positivo ((+) ssRNA) que causan infecciones respiratorias en humanos.
Algunas variantes de los coronavirus están asociadas solamente con brotes, otras circulan continuamente y causan generalmente infecciones respiratorias leves (por ejemplo, un resfriado común).
#### SARS-CoV y MERS-CoV
El más conocido de estos coronavirus es el [SARS-CoV](https://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADndrome_respiratorio_agudo_grave) ("síndrome respiratorio agudo severo"), que fue responsable por el brote que ocurrió entre noviembre de 2002 y julio de 2003 y que se propagó por todo el mundo resultando en [más de 8000 casos y 774 muertes](https://www.theguardian.com/world/2017/dec/10/sars-virus-bats-china-severe-acute-respiratory-syndrome), con una tasa de letalidad de entre el 9% y el 11%.
En 2012, un nuevo coronavirus [MERS-CoV](https://en.wikipedia.org/wiki/Middle_East_respiratory_syndrome) ("Síndrome respiratorio del Medio Oriente"), asociado con síntomas respiratorios graves fue identificado. MERS ha resultado en un número de muertes comparable al SARS, sin embargo, la ruta de transmisión de MERS es muy diferente. Mientras que el SARS se propagó eficientemente de persona a persona, las infecciones por MERS en humanos fueron generalmente el resultado de varias zoonosis independientes (transmisiones de animales a humanos) a partir de camellos (consultar [Dudas _et al._](https://elifesciences.org/articles/31257) para mayores informaciones). Esto ha llevado a que el brote de MERS se encuentra restringido a la Península Arábiga.
#### CoV estacional
Sin embargo, no todos los coronavirus son tan letales como el SARS-CoV y el MERS-CoV. Hay cuatro coronavirus "estacionales" que comúnmente infectan a los humanos cada año.
En comparación con el SARS, estas cepas estacionales de coronavirus son ["mucho más prevalentes, mucho menos graves y causan generalmente enfermedades similares a la influenza (ILI, por sus siglas en inglés)"](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5820427/).
De hecho, [5](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2879166/)–[12](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5820427/)% de todos los casos de ILI dan positivo en las pruebas de infección por coronavirus, por lo tanto, los coronavirus estacionales son bastante comunes, lo que resulta en millones de infecciones leves cada año.
Estos coronavirus estacionales son el resultado de varias zoonosis independientes a partir de murciélagos que funcionan como un reservorio animal y que ocurrieron hace aproximadamente 100 años. Después de la transmisión entre especies, cada virus estableció una transmisión continua y generalizada en la población humana.
#### Reservorios animales
Los coronavirus infectan una amplia gama de animales y los brotes humanos supracitados son el resultado de uno o más "saltos" de estos reservorios animales a la población humana.
Se cree que el SARS fue introducido en la población humana a partir de [murciélagos de herradura (Rhinolophidae) con la ayuda de civetas (Paguma larvata) como intermediario](https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1006698).
#### Transmisión de persona a persona
La capacidad de transmitir diferentes linajes virales entre humanos es extremadamente importante para comprender el potencial crecimiento de un brote.
Debido a la capacidad del SARS de propagarse entre los humanos y a su alta tasa de letalidad, la OMS considera el SARS (o cualquier virus similar al SARS) una [amenaza global de salud pública](https://www.who.int/whr/2007/overview/en/index1.html).
- Nuevo virus en China: cinco preguntas que se hacen los científicos (en inglés) Nature news 2020-01-22
- Última actualización del virus en China: primer caso confirmado en los Estados Unidos (en inglés) Nature news 2020-01-21
- Un nuevo virus en Asia preocupa a los científicos (en inglés) Nature news 2020-01-20
- Un nuevo virus es identificado como la causa probable de la enfermedad misteriosa en China (en inglés) Nature news 2020-01-08
## Brote reciente por un nuevo coronavirus
En diciembre de 2019, se detectó por primera vez una nueva enfermedad en Wuhan, China.
Actualmente sabemos que se trata de un brote por un nuevo coronavirus en humanos (el séptimo identificado) y se llama provisionalmente nCoV (nuevo coronavirus).
Hasta el 25 de enero, más de 1400 casos y 42 muertes [han sido reportados](https://en.wikipedia.org/wiki/2019%E2%80%9320_outbreak_of_novel_coronavirus_(2019-nCoV)).
Todavía es demasiado pronto para saber su tasa de letalidad, pero los datos preliminares indican que es significativamente menor que la del SARS-CoV.
El número de casos aumenta rápidamente en parte debido a una mayor vigilancia epidemiologica y a un aumento en las pruebas de diagnóstico.
A pesar de que el brote parece estar centrado en Wuhan, que ahora está [en cuarentena](https://twitter.com/PDChina/status/1220060879112282117), el virus se ha extendido por toda China y se ha documentado en el exterior, incluyendo Hong Kong, Macao, Tailandia, Japón, Corea del Sur, Estados Unidos y Francia. La transmisión local (persona a persona) fuera de China ha sido limitada hasta el momento.
El origen del virus aún no está claro, sin embargo [análisis genómicos](https://virological.org/t/ncovs-relationship-to-bat-coronaviruses-recombination-signals-no-snakes/331) sugieren que el nCoV está más estrechamente relacionado con virus previamente identificados en murciélagos.
Es posible que la transmisión del virus haya ocurrido a través de otros animales (intermediarios) antes de ser transmitido a los humanos.
No hay evidencia de serpientes como animal intermediario durante la transmisión del virus.
#### Narrativas Nextstrain
Las siguientes páginas contienen análisis realizados con [Nextstrain](https://nextstrain.org).
El texto aparecerá al desplazarse con la barra lateral izquierda y la visualización de los datos genómicos correspondiente aparecerá en el lado derecho.
La obtención (secuenciación) rápida de genomas completos de un nuevo virus de ARN es un logro notable.
Estos análisis han sido posibles gracias al intercambio rápido y abierto de datos genómicos y a las interpretaciones por parte de científicos de todo el mundo (la diapositiva final incluye todos los autores de cada uno de los diferentes esfuerzos de secuenciación).
## Árboles de transmisión vs árboles filogenéticos
Los patógenos se propagan a través de una replicación rápida en un huésped infectado seguido de su transmisión a otro huésped.
Una epidemia solo puede comenzar cuando una infección da como resultado más de una infección adicional.
A medida que el patógeno se replica y se propaga, su genoma necesita ser copiado muchas veces y estos lleva a la acumulación de mutaciones aleatorias (errores de copia) en el genoma.
Dichas mutaciones aleatorias pueden ayudar a rastrear la propagación del patógeno y a conocer sus rutas y dinámicas de transmisión.
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<img alt="Ilustración que muestra la relación entre el árbol de transmisión y el árbol filogenético" width="500" src="https://neherlab.org/talk_images/infection_tree_combined.png"/>
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La ilustración anterior muestra el bosquejo de un árbol de transmisión con un subconjunto de casos que fueron muestreados (en azul).
En la práctica, el árbol de transmisión es desconocido y, por lo general, solo tenemos disponibles las estimaciones del número total apróximado de casos.
Las secuencias genómicas nos permiten inferir partes del árbol de transmisión. En este ejemplo, se indican tres mutaciones (los diamantes pequeños) en el árbol.
Las secuencias que tienen las mismas mutaciones están estrechamente relacionadas entre sí, por lo que estas mutaciones nos permiten agrupar muestras en grupos de virus estrechamente relacionados que pertenecen a las mismas cadenas de transmisión.
### Leyendo un árbol filogenético
A continuación a la izquierda, vemos la ilustración de un árbol filogenético donde las mutaciones se muestran como círculos de colores. A la derecha vemos el bosquejo de las secuencias correspondientes y también las mutaciones que se muestran como círculos de colores.
Podemos ver que las secuencias que comparten las mismas mutaciones se agrupan juntas.
Cuando las secuencias aparecen unidas por una línea vertical plana, como A y B, significa que no hay diferencias entre sí y por tanto son idénticas.
Cuando una secuencia se encuentra sola en una línea larga, como C o E, significa que tiene mutaciones únicas que no se encuentran en otras secuencias. Cuanto más larga es la línea, más mutaciones tiene la secuencia.
A y B también tienen mutaciones únicas (el círculo verde) que no comparten con las otras secuencias, pero A y B son idénticas entre sí.
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<img alt="Ilustración del árbol filogenético y del alineamiento de secuencias correspondiente, con las muestras rotuladas como A-E" width="500" src="https://nextstrain-data.s3.amazonaws.com/toy_alignment_tree.png"/>
</div>
Por el momento, la filogenia del nuevo coronavirus (nCoV) en la diapositiva siguiente puede que no se parezca mucho a un 'árbol'.
Muchas de las secuencias son idénticas: aparecen juntas en líneas verticales como A y B (algunas están más en la parte izquierda del árbol).
Otros tienen mutaciones únicas o compartidas y, por lo tanto, aparecen en las líneas o 'ramas' que van hacia la derecha.
Podrás ver cuántas mutaciones tiene una rama al pasar el mouse sobre ella.
Aquí presentamos una filogenia de 27 cepas del nCoV que se han compartido públicamente. La información sobre cómo se realizó el análisis está disponible en este repositorio de GitHub.
Los colores representan la ciudad o el estado (Estados Unidos) donde fue colectada la muestra y el eje 'x' representa la divergencia genética (de nucleótidos).
La divergencia se mide como el número de cambios (mutaciones) en el genoma. Varias secuencias tienen cero mutaciones, lo que significa que todas son idénticas a la raíz (centro) del árbol. Otros virus tienen entre una y cinco mutaciones.
La secuenciación del genoma de un nuevo virus de ARN durante un brote es un desafío. Algunas de las diferencias observadas en estas secuencias pueden ser errores de secuenciación en lugar de mutaciones reales. Las inserciones, deleciones y diferencias en los extremos del genoma tienen mayor probabilidad de ser errores, por lo que no son indicadas en este análisis.
Actualmente vemos poca diversidad genética en las secuencias del nCoV; ocho de las 27 secuencias no tienen mutaciones únicas.
La baja diversidad genética en estas secuencias sugiere que el ancestro común de todas las secuencias del nCoV fue bastante reciente ya que las mutaciones se acumulan lentamente en comparación con otros virus de ARN (a una tasa de alrededor de 1-2 mutaciones por mes para los coronavirus). En general, se observa una diversidad genética significativa cuando ocurren múltiples introducciones desde un reservorio animal (como ha sido el caso de Lassa, Ebola, MERS-CoV y la gripe aviar). El hecho de que ocurra una agrupación tan fuerte de las infecciones humanas por el nCoV puede indicar que el brote se inició a partir de un único evento de zoonosis seguido de la propagación epidémica de persona a persona.
Por el momento, la mayoría de las mutaciones observadas corresponden a lo que llamamos singletons: genomas con mutaciones únicas. Solamente las secuencias que forman los dos grupos de Guangdong y la secuencias de los Estados Unidos comparten mutaciones únicas; exploraremos esto en las diapositivas siguientes.
Hay dos aislamientos genéticamente idénticos de Zhuhai (en el sureste de China, provincia de Guangdong) que forman un grupo. Estas secuencias comparten una mutación que no se ve en ningún otro aislado (puede pasar el mouse sobre las ramas para ver qué mutaciones están presentes).
Sabemos que estos dos casos provienen de una misma familia, indicando nuevamente que ocurrió una transmisión de persona a persona.
Cuatro de los seis aislamientos de Shenzhen (en el sudeste de China, provincia de Guangdong) son genéticamente idénticos. Estas secuencias comparten 3 mutaciones únicas. Dos de estas mutaciones también se encuentran en la secuencia del caso reportado en Washington en los Estados Unidos (Más detalles a continuación). Una secuencia de Shenzhen tiene dos mutaciones adicionales.
Sabemos que las secuencias de Shenzhen provienen de una misma familia, y casi seguramente representan una transmisión de persona a persona.
Se han notificado casos confirmados por diagnóstico del nCoV en muchos países de Asia oriental y sudoriental, Estados Unidos, Australia y Europa. Vietnam ha notificado el caso de un individuo sin historial de viaje a Wuhan, quien posiblemente fue infectado por un pariente que visitó Wuhan.
Los únicos datos genéticos actuales que no provienen de China son dos casos que provienen de Tailandia y un caso que proviene de los Estados Unidos (coloreados en amarillo y rojo, respectivamente). Las secuencias de Tailandia son genéticamente idénticas a seis secuencias de China, incluyendo cinco aisladas de Wuhan. La secuencia de Washington en los Estados Unidos comparte dos mutaciones con el conjunto de secuencias de Shenzhen.
El caso de Washington (Estados Unidos) había viajado a Wuhan. La explicación más parsimoniosa para este patrón de mutaciones compartidas observado es que la variante del virus con las dos mutaciones compartidas circulaba en Wuhan y fue exportado de forma independiente a Shenzhen y a los Estados Unidos.
La elevada similaridad de los genomas del nCoV sugiere que los virus colectados comparten un ancestro común bastante reciente (es decir, que han descendido del mismo virus recientemente). De lo contrario, esperaríamos un mayor número de diferencias (mutaciones) en los virus secuenciados.
Investigaciones previas sugieren que coronavirus similares acumulan entre 1 y 3 mutaciones en su genoma por mes (una tasa entre 3 × 10-4 y 1 × 10-3 substituciones por sitio del genoma por año).
A la derecha, exploramos cómo las diferentes suposiciones sobre la tasa de cambio del virus junto con la diversidad genética observada nos permiten hacer estimaciones sobre la fecha de origen del brote.
## Fecha de origen del ancestro común de los virus del brote
Hemos asumido una estructura filogenética con forma de estrella y una distribución de Poisson para las mutaciones a través del tiempo a fin de estimar el tiempo del ancestro común más reciente ('TRMCA', por sus singlas en inglés) de los virus secuenciados.
**Encontramos que el antepasado común de los virus secuenciados probablemente existió entre mediados de noviembre y principios de diciembre de 2019.**
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<img alt="Gráfico de las estimaciones de TACMR basado en diferentes tasas de mutación" width="500" src="https://nextstrain-data.s3.amazonaws.com/ncov_poisson-tmrca.png"/>
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A medida que se secuencian más muestras, esperamos que el árbol muestre más estructura, de modo que la topología de filogenia con forma de estrella ya no sea una suposición adecuada.
En este punto, será factible hacer estimaciones filodinámicas de la 'edad' de la epidemia.
Hay un [caso confirmado en Wuhan datado con fecha del 1 de diciembre de 2019](https://twitter.com/trvrb/status/1220749265380593664), lo que pondría un límite superior en la estimación de la fecha de origen del ancestro común más reciente. Esto también sugiere que las tasas evolutivas de aproximandamente 3.0 x 10^-4 substituciones por sítio del genoma por año son las más plausibles.
Una cantidad importante a ser calculada durante la propagación de un patógeno es el número promedio de casos secundarios que se producen por cada infección.
Este número se conoce como R0 ("R-cero" o "número reproductivo básico"). A la derecha, presentamos estimaciones simples del R0.
## Estimaciones de la tasa de crecimiento epidémico.
Los científicos del Imperial College de Londres han utilizado el número de casos observados fuera de China para estimar el [número total de casos](https://www.imperial.ac.uk/mrc-global-infectious-disease-analysis/news--wuhan-coronavirus/) Y sugieren que han habido al menos varios miles de casos.
Junto con nuestras estimaciones anteriores de la 'edad' del brote y la información disponible sobre la duración del período de infección, podemos estimar posibles rangos de R0 utilizando un modelo matemático del tipo de procesos de ramificación.
**Nuestras estimaciones apuntan a un R0 plausible entre 1.5 y 3.5.**
Si asumimos que el brote comenzó a principios de noviembre de 2019 (hace 12 semanas), encontramos que el R0 debería oscilar entre 1.5 y 2.5, dependiendo de qué tan grande ('n') sea el brote ahora.
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<img alt="Gráfico de estimaciones de R0 con el inicio del brote ocurriendo hace 12 semanas" width="500" src="https://nextstrain-data.s3.amazonaws.com/ncov_branching-R0-early.png"/>
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Si suponemos un comienzo más reciente, por ejemplo, a principios de diciembre de 2019 (hace 8 semanas), las estimaciones para R0 oscilan entre 1.8 y 3.5:
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<img alt="Gráfico de estimaciones de R0 con el inicio del brote ocurriendo hace 8 semanas" width="500" src="https://nextstrain-data.s3.amazonaws.com/ncov_branching-R0-recent.png"/>
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Nos gustaría reconocer el trabajo increíble y oportuno realizado por todos los científicos involucrados en este brote, pero particularmente aquellos que trabajan en China. Solo a través del intercambio rápido de datos genómicos y metadatos se pueden realizar análisis como este.
Los genomas del nCoV fueron generosamente compartidos por científicos de:
- Shanghai Public Health Clinical Center & School of Public Health, Fudan University, Shanghai, China
- National Institute for Viral Disease Control and Prevention, China CDC, Beijing, China
- Institute of Pathogen Biology, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing, China
- Wuhan Institute of Virology, Chinese Academy of Sciences, Wuhan, China
- Department of Microbiology, Zhejiang Provincial Center for Disease Control and Prevention, Hangzhou, China
- Guangdong Provincial Center for Diseases Control and Prevention
- Department of Medical Sciences, National Institute of Health, Nonthaburi, Thailand
- Division of Viral Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, USA
Estos datos fueron compartidos a través de GISAID. Agradecemos enormemente sus contribuciones.
A la derecha especifícamos las secuencias compartida por cada laboratorio.
Los genomas del nCoV fueron generosamente compartidos por científicos del
* Shanghai Public Health Clinical Center & School of Public Health, Fudan University, Shanghai, China
- Wuhan-Hu-1/2019
* National Institute for Viral Disease Control and Prevention, China CDC, Beijing, China
- Wuhan/IVDC-HB-01/2019
- Wuhan/IVDC-HB-04/2020
- Wuhan/IVDC-HB-05/2019)
* Institute of Pathogen Biology, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing, China
- Wuhan/IPBCAMS-WH-01/2019
- Wuhan/IPBCAMS-WH-02/2019
- Wuhan/IPBCAMS-WH-03/2019
- Wuhan/IPBCAMS-WH-04/2019
* Wuhan Institute of Virology, Chinese Academy of Sciences, Wuhan, China
- Wuhan/WIV02/2019
- Wuhan/WIV04/2019
- Wuhan/WIV05/2019
- Wuhan/WIV06/2019
- Wuhan/WIV07/2019
* Department of Microbiology, Zhejiang Provincial Center for Disease Control and Prevention, Hangzhou, China
- Zhejiang/WZ-01/2020
- Zhejiang/WZ-02/2020
* Guangdong Provincial Center for Diseases Control and Prevention
- Guangdong/20SF012/2020
- Guangdong/20SF013/2020
- Guangdong/20SF014/2020
- Guangdong/20SF025/2020
- Guangdong/20SF028/2020
- Guangdong/20SF040/2020
* Department of Medical Sciences, National Institute of Health, Nonthaburi, Thailand
- Nonthaburi/61/2020
- Nonthaburi/74/2020
* Division of Viral Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, USA
- USA-WA1/2020